La Meuse prend sa source en France dans le Bassigny au Sud du département de Haute-Marne (région Champagne-Ardenne) à Pouilly-en-Bassigny (commune du Châtelet-sur-Meuse). La Seine, la Marne et l'Aube prennent leur source non loin de celle de la Meuse, sur le Plateau de Langres.
Le fleuve quitte rapidement le département de la Haute-Marne pour rejoindre la Lorraine dont elle traverse deux départements.
Dans les Vosges, elle baigne Bazoilles-sur-Meuse où elle se perd dans le sous-sol pour ressurgir à Neufchâteau. Au niveau de Neufchâteau, elle quitte une plaine argileuse pour pénétrer le front des côtes de Meuse et couler dans une vallée étroite et calcaire.
Elle passe au pied de la basilique du Bois-Chenu et auprès de la maison de Jeanne d'Arc à Domrémy-la-Pucelle. Dans le département de la Meuse, qui lui doit son nom, elle poursuit son cours dans une étroite vallée au sol calcaire, ne recevant que les eaux de maigres ruisseaux. Elle arrose Commercy, Saint-Mihiel où il est possible d'admirer une abbaye bénédictine, Verdun, autre sous-préfecture du département, Dun-sur-Meuse où la Meuse quitte les côtes de Meuse pour rejoindre la plaine argileuse de la Woëvre. Elle y serpente alors sur un terrain à très faible pente. À Stenay où on peut visiter le musée européen de la Bière, la Meuse pénètre de nouveau dans un vallée étroite et traverse un nouveau front de côtes, l'extrémité nord des côtes de Moselle.
La Meuse traverse les Ardennes. Elle continue à serpenter dans une vallée de plus en plus étroite.
Elle arrose Mouzon dont le centre est une île entourée des bras de la Meuse. Le fleuve rejoint ensuite une plaine herbeuse et argileuse de nouveau assez large.
Elle reçoit la Chiers par la droite avant la ville de traverser Sedan et de continuer son tracé vers le Nord. Elle bute alors sur les contreforts du Massif ardennais et vire à 180° vers le sud puis vire peu après pour couler plein ouest, en longeant l'ancien massif montagneux couvert de forêts. Peu après, elle reçoit l'eau de la Bar par la gauche. À Charleville-Mézières, la Meuse semble hésiter sur son cours lors de la traversée de la ville : elle fait trois boucles d'ouest en est avant de reprendre la direction du nord.
Elle pénètre alors dans le massif de l'Ardenne via une vallée très étroite entourée de pentes densément boisées. Elle traverse maintenant des sols schisteux, noirs. À partir de là, les méandres sont nombreux jusqu'à la sortie de l'Ardenne.